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學術新聞

2024-06-15

2024 EULAR︱創新藥艾瑪昔替尼、夫那奇珠單抗共3項風濕領域研究成果亮相

6月12日至6月15日,2024歐洲風濕病學大會(EULAR年會)在奧地利維也納隆重召開。作為風濕病領域最具影響力的國際會議之一,全球頂尖專家齊聚于此,緊扣臨床熱點和疑難問題進行探討和分享。大會期間,JAK1抑制劑艾瑪昔替尼片(SHR0302)、IL-17A抑制劑夫那奇珠單抗(SHR-1314)兩款1類創新藥在內的3項重磅研究成果亮相。



艾瑪昔替尼片(SHR0302)

治療中至重度活動性類風濕關節炎研究結果公布


類風濕關節炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種以侵襲性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫性疾病,Janus激酶(JAK)抑制劑的上市改善了RA治療的格局,其口服給藥、單藥療效顯著的特點為一線用藥耐受性欠佳或應答不足的RA患者帶來了新選擇。目前,美國FDA和EMA已批準了三種口服JAK抑制劑用于治療RA。SHR0302是一種口服高選擇性JAK1抑制劑,可通過抑制JAK1信號傳導發揮抗炎和抑制免疫的生物學效應。


由北京協和醫院曾小峰教授牽頭開展的“評價SHR0302治療傳統合成改善病情抗風濕藥反應不佳的中至重度活動性RA受試者的療效與安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究”結果入選本次EULAR大會口頭報告。北京時間6月12日開幕式當天,該研究Sub-PI北京協和醫院劉金晶教授在大會主會場報告了該研究的最新數據(摘要號:OP0037)[1]。研究表明[1],SHR0302 4mg和8mg在控制RA的體征和癥狀,以及改善健康相關結局方面均具有有效性、起效快、整體安全性可控、耐受性良好的特點。


2024 EULAR大會現場圖:劉金晶教授進行口頭報告


研究設計


本研究包括24周核心治療期和28周延伸治療期。研究納入對傳統合成改善病情抗風濕藥(csDMARDs)反應不佳的中至重度活動性RA受試者,按照1:1:1的比例隨機分配至安慰劑組、SHR0302 4mg組或SHR0302 8mg組,每天一次,連續口服24周。隨后,SHR0302 4mg 組和SHR0302 8mg 組維持原治療方案至治療期結束,原安慰劑組受試者在延伸治療期開始服用SHR0302 4mg,每天一次,直至治療期結束。研究主要終點為給藥24周時美國風濕病學會RA疾病活動評估核心標準達到20%改善(ACR20)的受試者比例。


圖1. 研究設計


該研究于2020年7月至2023年9月期間共納入566例中至重度活動性RA受試者,所有受試者均至少服用了一劑研究藥物。各組受試者的基線人口學特征和RA疾病人群特征相似。其中,524例(92.6%)受試者完成了24周的治療,496例(87.6%)受試者完成了52周的治療。結果顯示:


療效方面:


第24周,SHR0302 4mg和8mg組的ACR20應答率分別為70.4%和75.1%,顯著高于安慰劑組的40.4%(P<0.0001, P<0.0001);同樣,與安慰劑組相比,SHR0302 4mg和8mg組在ACR50應答率(46.0%, 57.1% vs. 15.4%;P<0.0001, P<0.0001)和ACR70應答率(22.2%, 31.7% vs. 6.9%;P<0.0001, P<0.0001)方面也有明顯改善(圖2)。


圖2 各組受試者在治療24周后ACR20、ACR50、ACR70應答率


此外,第24周,SHR0302 4mg組和8mg組達到DAS28-CRP(基于C反應蛋白水平的28個關節疾病活動度評分,得分越高,疾病越嚴重)<2.6(29.6%, 39.2% vs. 4.8%;P<0.0001, P<0.0001)和≤3.2(46.0%, 57.1% vs. 15.4%;P<0.0001, P<0.0001)的受試者的比例均顯著高于安慰劑組(圖3)。


圖3 各組受試者在治療24周后DAS28-CRP<2.6和≤3.2應答率


第24周,SHR0302 4mg和8mg組的健康評估問卷殘疾指數(HAQ-DI評分)(-0.45,-0.51 vs. -0.21;P<0.0001,P<0.0001),SF-36健康調查簡表心理健康(SF-36 MCS)總評分(2.85,4.04 vs. -0.22;P<0.0001,P<0.0001)和SF-36健康調查簡表生理健康(SF-36 PCS)總評分(5.62,6.43 vs.1.78;P<0.0001,P<0.0001)較基線的改善均大于安慰劑組,且改善趨勢一直持續至28周的延伸治療期(圖4)


圖4 各組受試者治療52周HAQ-DI、SF-36 MCS和SF-36 PCS相對于基線的變化情況


安全性方面:


在試驗期間,未報告死亡、結核病病例或胃腸道穿孔,也未發現新的安全性事件。


研究結果表明,SHR0302 4mg和8mg在控制RA的體征和癥狀,以及改善健康相關結局方面均具有有效性、起效快、整體安全性可控、耐受性良好的特點。


艾瑪昔替尼片(SHR0302)治療活動性

強直性脊柱炎研究結果公布


強直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一種慢性炎癥性疾病,主要侵犯骶髂關節、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關節,嚴重者可發生脊柱畸形和強直。JAK抑制劑近年來被認為是治療AS的有效方法,其中JAK1抑制劑的選擇性更高,因此它的療效和潛在的副作用更少[2,3]。


由北京大學人民醫院栗占國教授牽頭開展的“在活動性AS受試者中評價SHR0302片的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的適應性無縫II/III期臨床研究”(摘要號:POS0214)在大會公布[4]。研究結果顯示[4],SHR0302 4mg對非甾體抗炎藥反應不足或禁忌癥的活動性AS受試者疾病活動度、體征和癥狀方面均顯示出顯著和持續的改善,并在24周的治療中耐受性良好。


研究設計:


本研究納入對至少兩種非甾體抗炎藥反應不足的活動性AS受試者。在II期研究中,受試者隨機(1:1:1:1)口服SHR0302 2mg、4mg、8mg或安慰劑連續治療12周,然后安慰劑組的受試者重新隨機(1:1:1)接受SHR0302 2mg、4mg或8mg進入12周的延長治療期,第12周進行期中分析以確定III期的推薦劑量。在III期研究中,受試者隨機(1:1)口服SHR0302 4mg或安慰劑,每日一次,連續12周;從第12周開始,所有受試者在延長治療期間接受SHR0302 4mg治療。主要研究終點是第12周ASAS20應答(國際脊柱關節炎評估協會反應標準中4項重要指標至少3項達到20%改善且改善幅度≥1分,且剩余指標未惡化)的受試者比例(圖5)。


圖5 研究流程設計


在II期和III期,187例受試者隨機接受SHR0302 4mg治療,186例受試者隨機接受安慰劑,所有受試者接受至少一劑研究治療。其中,350例(93.8%)受試者完成了12周的治療,304例(81.5%)受試者完成了24周的治療。結果顯示:


療效方面:


第12周,SHR0302 4mg組的ASAS20應答率為48.7%,顯著高于安慰劑組的29.0%,組間差異為19.6%(P=0.0001);與安慰劑相比,SHR0302 4mg組在ASAS40(32.1% vs. 18.3%,P=0.0011)和ASAS5/6應答(42.8% vs. 15.6%,P<0.0001)方面也有顯著改善(圖6)。


圖6 第12周主要/關鍵研究終點


(A) 第12周ASAS20、ASAS40、 ASAS5/6應答率 (NRI);(B) 第12周BASDAI, BASFI, BASMI和 ASQoL 較基線變化;(C) SF-36 PCS和SF-36 MCS較基線變化。*單側P值 vs安慰劑組。#單側名義P值 vs安慰劑組


第12周,SHR0302 4mg組Bath強直性脊柱炎病情活動指數(BASDAI)評分(LSM:-2.21 vs. -1.43,P<0.0001)、Bath強直性脊柱炎功能指數(BASFI)評分(-1.33 vs. -0.79,P=0.0007)、Bath強直性脊柱炎測量指數(BASMI)線性評分(-0.40 vs. -0.29,P=0.0289)、強直性脊柱炎生活質量問卷(ASQoL)評分(-3.13 vs. -2.18,P=0.0052)、SF-36健康調查簡表生理健康(SF-36 PCS)總評分(4.43 vs. 3.33,P=0.0217)、SF-36健康調查簡表心理健康(SF-36 MCS)總評分(2.32 vs. 0.97,P=0.0285)較基線變化均大于接受安慰劑治療的受試者。在另外的12周延長治療期間也觀察到這些指標的持續改善(表1)。


表1 主要終點和關鍵療效終點


安全性方面:


在整個試驗過程中,未報告死亡、結核病病例、重大心血管事件、血栓栓塞事件或新發惡性腫瘤,也未發現新的安全性事件。


研究表明,SHR0302 4mg對非甾體抗炎藥反應不足或禁忌癥的活動性AS受試者疾病活動度、體征和癥狀方面均顯示出顯著和持續的改善,并在24周的治療中耐受性良好。


安夫那奇珠單抗(SHR-1314)治療活動性

強直性脊柱炎研究結果公布


除JAK抑制劑之外,IL-17抑制劑也被認為是治療AS的有效方法之一[5]。夫那奇珠單抗是一種人源化的IgG1抗IL-17單克隆抗體藥物,通過特異結合IL-17從而抑制下游趨化因子配體1(CXCL1)的產生,達到阻斷炎性信號傳導通路的作用。


由中國人民解放軍總醫院黃烽教授牽頭開展的“在活動性AS受試者中評價SHR-1314注射液的療效和安全性的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的適應性無縫II/III期臨床研究” (摘要號:POS0803)在大會公布[6]。研究結果顯示[6],夫那奇珠單抗120mg在第16周時較安慰劑顯著改善了AS受試者的癥狀和體征,療效持續至32周,且安全性整體可控,耐受性良好。夫那奇珠單抗有望作為治療活動性AS的新選擇。


研究設計


該研究納入活動性AS受試者,研究分為第一階段(II期)和第二階段(III期),在II期試驗中,受試者按2:2:1隨機分組,分別在第0、2、4、8和12周時接受夫那奇珠單抗120mg、240mg或安慰劑治療。所有受試者第16周完成評估后進行期中分析,獨立數據監查委員會(IDMC)建議III期采用120mg作為試驗藥物劑量。在III期試驗中,受試者按2∶1隨機分組,分別在第0、2、4、8和12周接受夫那奇珠單抗120mg或安慰劑治療。從第16周開始,所有受試者均接受夫那奇珠單抗120mg,每4周1次,直至第32周(圖7)。主要研究終點為第16周達到ASAS20應答的受試者比例。


圖7 研究流程設計


整體研究中共有548例受試者隨機入組,夫那奇珠單抗120mg組共入組294例受試者,安慰劑組共入組146例受試者。


285例(96.9%)夫那奇珠單抗120mg組受試者和138例(94.5%)安慰劑組受試者完成了16周的核心治療期;279例(94.9%)和133例(91.1%;轉換為夫那奇珠單抗后)分別完成了整個32周治療期。結果顯示:


療效方面:


第16周,夫那奇珠單抗120mg組的ASAS20應答率為65.6%,顯著高于安慰劑組的42.5%,組間差異23.2%(P<0.0001);與安慰劑相比,夫那奇珠單抗120mg組在ASAS40(46.3% vs. 24.0%,P<0.0001)和ASAS5/6應答(55.4% vs. 22.6%;P<0.0001)方面也有明顯改善(圖8)。


圖8 研究有效性結果

*P<0.0001;?P=0.0057;?P=0.0002。將二元變量缺失數據作為無應答進行填補,對于組間差異,提供95% CI。除左側Panel A中的ASAS20(單側97.5%)外,所有95% CI均為雙側。ASAS應答的P值采用Z檢驗(ASAS20采用逆正態法將兩個階段的P值合并),BASDAI、BASFI、BASMI和ASQoL采用重復測量的混合模型,SF-36 PCS采用協方差分析模型


第16周,夫那奇珠單抗120mg組BASDAI評分(-2.72 vs. -1.82,P<0.0001)、BASFI評分(-1.66 vs. -0.96,P<0.0001)、BASMI(-0.31 vs. -0.15,P=0.0057)、ASQoL評分(-4.05 vs. -2.70,P=0.0002)、SF-36 PCS評分(6.33 vs. 3.57, P<0.0001)較基線的改善均大于安慰劑組的受試者。夫那奇珠單抗120mg組的ASAS應答維持至32周(圖8)。



安全性方面:


在16周核心治療期,夫那奇珠單抗120mg組和安慰劑組的總AE發生率和感染發生率相當,在整體32周治療期,未發生治療相關的機會性感染、嚴重感染或惡性腫瘤。


研究表明,夫那奇珠單抗120mg在第16周時較安慰劑顯著改善了AS受試者的癥狀和體征,療效持續至32周,且安全性整體可控,耐受性良好。夫那奇珠單抗有望作為治療活動性AS的新選擇。


艾瑪昔替尼(SHR0302)已開展了包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎、斑禿等多領域的臨床研究,且多數臨床研究已進入III期臨床試驗,強直性脊柱炎、特應性皮炎和類風濕關節炎3項適應癥已進入上市申報階段。夫那奇珠單抗(SHR-1314)目前已開展了包括斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎等臨床研究,其中斑塊狀銀屑病、強直性脊柱炎已進入上市申報階段。


備注:

文章來自于恒瑞醫藥


參考文獻:

[1]X Zeng, J. Liu, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study of SHR0302, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs.(OP0037) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1908

[2]van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial[J]. Lancet,2019,394(10214):2108-2117.

[3 van der Heijde D, Deodhar A, Maksymowych WP,et al.Upadacitinib in active ankylosing spondylitis: results of the 2-year, double-blind, placebo-controlled SELECT-AXIS 1 study and open-label extension[J].RMD Open, 2022, 8(2):e002280.

[4] Z. LI , X. Liu , C. Zhao,et al. A MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO- CONTROLLED, PHASE 2/3 STUDY OF SHR0302, A SELECTIVE JANUS KINASE 1 INHIBITOR, IN PATIENTS WITH ACTIVE ANKYLOSING SPONDYLITIS(POS0214).DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981

[5] Ramiro S, Nikiphorou E, et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):19-34.

[6] F. Huang1, J. Zhu, et al. Vunakizumab in active ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, adaptive, seamless, phase 2/3 study.(POS0803) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.868.


聲明:

1.本新聞旨在分享學術前沿動態,僅供醫療衛生專業人士基于學術目的參閱,非廣告用途。

2. 恒瑞醫藥不對任何藥品和/或適應癥作推薦。

3.本新聞中涉及的信息僅供參考,請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導。醫療衛生專業人士作出的任何與治療有關的決定應根據患者的具體情況并遵照藥品說明書。

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