學術新聞
2023-12-15
2023 ASH精彩回顧︱恒瑞醫藥海曲泊帕等4款創新藥的12項血液學領域研究閃耀國際舞臺！
12月9日至12日，第65屆美國血液學年會（ASH）在美國圣地亞哥隆重舉行。作為全球血液學領域最大最全面的涵蓋惡性與非惡性血液學的國際盛會之一，ASH每年都會吸引來自全球100多個國家的25000余名血液專家參會，分享最前沿的血液學進展和突破性臨床數據。
本次大會，恒瑞醫藥自主研發的TPO受體激動劑海曲泊帕、PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗、JAK1抑制劑SHR0302，及合作引進PI3Kδ抑制劑林普利塞等4款創新藥的12項研究入圍[1]，其中1項研究入選口頭（Oral）報告，11項研究接收為壁報展示。
6項研究入選
新一代TPO-RA藥物海曲泊帕大放異彩
海曲泊帕是中國自主研發的新一代口服小分子非肽類血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)藥物，在2021年6月獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準，用于治療既往對糖皮質激素、免疫球蛋白等治療反應不佳的慢性原發性免疫性血小板減少癥(ITP)成年患者以及對免疫抑制治療(IST)反應不佳的重型再生障礙性貧血(SAA)成年患者。此外其在腫瘤治療所致血小板減少癥(CTIT)及移植相關血小板減少癥等領域也有諸多進展。本次ASH大會，該產品在ITP、再生障礙性貧血(AA)、CTIT、移植后等多個領域共有6項研究成果入選壁報展示，展現了血液學界的認可與肯定。
1.摘要號：1343
海曲泊帕聯合環孢素A(CsA)治療輸血依賴型非重型再生障礙性貧血(TD-NSAA)患者的療效
文章標題：The Efficacy of Hetrombopag Combined with Cyclosporine a in Patients with Transfusion-Dependent Non-Severe Aplastic Anemia
第一作者：宮躍敏(江蘇省人民醫院)
通訊作者：何廣勝(江蘇省人民醫院)
本研究前瞻性收集24例接受海曲泊帕聯合CsA治療的TD-NSAA患者信息，將僅接受CsA單藥治療的79例患者作為歷史對照。治療24周時,海曲泊帕聯合CsA組的總反應率(ORR)為74%, CsA單藥組為16%(P<0.001)。海曲泊帕聯合CsA組12周和48周的ORR也顯著高于CsA組(43% vs 8%, P<0.001; 85% vs 30%, P=0.001)。海曲泊帕聯合CsA組達到初始反應的中位時間為11.6周，顯著短于CsA單藥組(P<0.0001) 。CsA單藥組有34%患者轉化為重型再障(SAA)，聯合組僅為8%(P=0.018)。研究表明，海曲泊帕聯合CsA可提高TD-NSAA患者血液學反應的速度和強度，降低向 SAA 轉化的風險。
2.摘要號：5005
海曲泊帕聯合環孢素A治療新診斷輸血依賴型非重型再生障礙性貧血(TD- NSAA)--一項前瞻性II期研究
文章標題：Adding Hetrombopag to Cyclosporine a to Patients with Newly Diagnosed Transfusion-Dependent Non-Severe Aplastic Anemia — a Prospective Phase 2 Study
第一作者：申舒培(中國醫學科學院北京協和醫院)
通訊作者：韓冰(中國醫學科學院北京協和醫院)
研究納入6個月內診斷為輸血依賴性非重型再生障礙性貧血(TD-NSAA)且既往未接受治療的成人患者28例，給予海曲泊帕聯合CsA治療。結果顯示，在3個月、6個月和隨訪結束時，海曲泊帕聯合CsA組和CsA單藥組的總反應率(ORR)分別為57.1% vs 16.7%(P=0.001)、68.2% vs 30.0%(P=0.006)和90.9% vs 46.6%( P<0.001)，完全反應率(CRR)分別為10.7% vs 0% (P=0.068)、22.7% vs 10.0% (P=0.217)和36.4% vs 16.6%(P=0.109)。研究表明，海曲泊帕聯合CsA可改善新診斷TD-NSAA患者的血液學反應，且耐受性良好，復發率低。
3.摘要號：2721
海曲泊帕或艾曲泊帕聯合免疫抑制療法一線治療重型再生障礙性貧血的療效及安全性對比
文章標題：Comparison between Hetrombopag and Eltrombopag Combined with IST As First-Line Treatment for Severe Aplastic Anemia
第一作者：楊文睿(中國醫學科學院血液病醫院)
通訊作者：張鳳奎(中國醫學科學院血液病醫院)
一項回顧性研究納入109例接受海曲泊帕(67例)或艾曲泊帕(42例)聯合免疫抑制療法(ATG+CSA)作為一線治療的重型再生障礙性貧血患者，比較兩種TPO-RA的療效差異。結果顯示，在3個月時，海曲泊帕組34例(50.7%)患者獲得血液學反應(HR)，9例(13.4%)獲得完全反應(CR)；艾曲泊帕組21例(50%)患者獲得HR，5例(11.9%)獲得CR，無統計學差異(P=0.973)。兩組6個月緩解率及至首次緩解的中位時間也相似。安全性方面，接受艾曲泊帕治療的患者在3個月和6個月時間接膽紅素水平明顯升高，而海曲泊帕組未見明顯升高(P<0.001)。研究表明在標準IST基礎上加用海曲泊帕或艾曲泊帕都可獲得更深、更快的血液學緩解，而海曲泊帕的肝臟安全性優于艾曲泊帕。
4.摘要號：1216
海曲泊帕聯合重組人血小板生成素治療重癥免疫性血小板減少癥的療效觀察
文章標題：Effect of Hetrombopag combined with rhTPO in Patients with Severe Immune Thrombocytopenia
第一作者：殷杰(蘇州大學附屬第一醫院)
通訊作者：吳德沛(蘇州大學附屬第一醫院)
這是一項前瞻性、開放標簽、單中心研究，評估海曲泊帕聯合重組人血小板生成素（rhTPO）用于重癥ITP患者的短期升板效果。聯合治療后，血小板計數達到30、50、100×109/L的中位時間分別為4.5天、6天、7天。治療7天后血小板計數中位值達103×109/L，15天后達214.5×109/L。治療15天內，15%(3例)患者獲得部分血小板反應(PLT >50 ×109/L)，85%(17例)患者獲得完全血小板反應(PLT >100×109/L)，且安全性良好。研究結果表明早期給予海曲泊帕聯合rhTPO治療可快速提升重癥ITP患者血小板計數，避免出血損害。
5.摘要號：3539
海曲泊帕促進異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)后血小板植入的有效性和安全性——一項前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗
文章標題：Efficacy and Safety of Hetrombopag in Promoting Platelet Engraftment after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation:A Prospective,Multicenter,Randomized Controlled Clinical Trial
第一作者：馮一梅(陸軍軍醫大學第二附屬醫院)
通訊作者：張曦(陸軍軍醫大學第二附屬醫院)
接受allo-HSCT的患者在干細胞回輸后第3天隨機進入試驗組和對照組。試驗組：海曲泊帕2.5或5 mg/d；對照組：rhTPO 300 U/kg/d。中期分析結果：兩組分別納入26例受試者，試驗組粒細胞和血小板植入的平均時間分別為15.26±3.37天和15.20±4.06天，1例(3.8%)受試者發P=生原發性血小板植入不良(PGF)。對照組粒細胞和血小板植入的平均時間分別為17.38±5.82天和18.18±4.62天，4例(15.4%)發生PGF。與對照組相比，試驗組粒細胞(P=0.03)和血小板(0.01)的植入明顯提前。血小板輸注量，試驗組vs對照組：3.92±3.45 vs 6.87±3.93U，P=0.0009。醫療費用支出，試驗組(海曲泊帕) vs對照組(rhTPO)：2783.90±1020.04元vs12555.39±5222.33元，P<0.0001。本研究證實海曲泊帕可有效促進allo-HSCT后血小板的快速植入，縮短粒系與巨核系重建的時間差，減少血小板輸注量，同時減輕移植患者的經濟負擔。
6.摘要號：3970
海曲泊帕治療淋巴瘤和多發性骨髓瘤腫瘤治療所致血小板減少癥的療效分析
文章標題：Efficacy of Hetrombopag in Treatment of Cancer Therapy - Induced Thrombocytopenia in Lymphoma and Multiple Myeloma Patients
第一作者：陳俊麗(解放軍總醫院第五醫學中心)
通訊作者：黃文榮(解放軍總醫院第五醫學中心)
本研究回顧性納入60例接受抗腫瘤治療后發生≥2級血小板減少癥的淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者，其中81.7%為3/4級血小板減少癥（PLT＜50×109/L）。海曲泊帕中位治療時間為8天，血小板計數恢復至≥75×109/L、100×109/L的中位時間分別為 7天和9天。海曲泊帕治療后，第3、5、10天血小板計數均值明顯升高，分別為40.9、54.9、94.4×109/L。治療期間，未發生海曲泊帕治療相關不良事件。研究結果表明，對于發生≥2級CTIT的淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者，海曲泊帕能夠有效提升血小板水平，縮短血小板減少癥的持續時間，且安全性良好。
4項研究入選
林普利塞淋巴瘤領域研究重磅亮相
林普利塞是我國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑，用于治療既往接受過至少兩種系統性治療的復發或難治（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者，這也是恒瑞醫藥對外合作產品中第一個獲批上市的創新藥。本次ASH大會，林普利塞共有4項研究成果入選，其中1項入選口頭報告，3項入選壁報展示。
由北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科團隊牽頭開展的“林普利塞治療R/R 外周T/NK細胞淋巴瘤（R/R PTCL）的多中心II期臨床研究”入選本次ASH大會口頭報告環節。在這項R/R PTCL II期研究中，林普利塞單藥治療的ORR達到48% (30% CR)，達到主要終點，并且在PTCL各亞型中均觀察到緩解。研究結果表明，林普利塞單藥治療R/R 外周T/NK細胞淋巴瘤獲得了較高的緩解率[2]，且具有良好的耐受性和安全性。基于該研究結果，林普利塞新適應癥上市申請于今年9月獲國家藥品監督管理局(NMPA)受理，用于治療R/R PTCL患者。
林普利塞治療R/R 外周T/NK細胞淋巴瘤的多中心II期臨床研究入選2023 ASH大會口頭報告
另外3項入選壁報展示的研究如下：
1.摘要號：1732
林普利塞聯合吉西他濱和奧沙利鉑在R/R DLBCL的多中心、單臂Ib/II期研究
文章標題：Linperlisib in Conjunction with Gemcitabine and Oxaliplatin in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Multicenter, Single-Arm Phase Ib/II Study
第一作者：孫鵬(中山大學腫瘤防治中心)
通訊作者：李志銘(中山大學腫瘤防治中心)
這是一項多中心、單臂Ib/II期研究，入組了39例組織學確認的R/R 彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者，接受林普利塞80 mg/d口服，聯合6個周期GEMOX(吉西他濱1000 mg/m2，IV，第1天，Q3W；奧沙利鉑100 mg/m2 IV，第2天，Q3W)，21天一個周期，然后林普利塞單藥治療直至疾病進展、發生無法耐受的毒性或退出研究。截至2023年2月，中位隨訪24.1個月，ORR達到53.8%，中位至緩解時間為1.3個月(范圍：1.2-4.0)，中位DoR為5.7個月，中位PFS為5.4個月(95% CI：1.8-6.7)。中位OS未達到，1年OS為65.5%。該研究結果表明林普利塞聯合GEMOX方案在R/R DLBCL患者中顯示出良好的安全性和積極的療效，為進一步探索林普利塞與其他方的聯合潛力奠定了基礎。
2.摘要號：1722
復發/難治性 B細胞惡性腫瘤患者接受林普利塞單藥治療的Ib期研究
文章標題：A Phase Ib Study of Linperlisib Monotherapy in Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Malignancies
第一作者：劉薇(中國醫學科學院血液病醫院)
通訊作者：邱錄貴(中國醫學科學院血液病醫院)
本研究共納入43例R/R B細胞惡性腫瘤患者，接受林普利塞治療。截至2023年1月10日，中位隨訪時間為24.7個月(范圍：0.8-30.6)。所有患者的ORR為46.5%，DCR為72.1%。整個患者隊列的中位DoR為9.3個月(95% CI：5.4-NR)，中位PFS為8.3個月(95% CI：3.7-NR)。未達到中位OS，1年和2年OS率分別為79.1%和76.7%。研究結果表明，林普利塞在一系列R/R B細胞惡性腫瘤(包括DLBCL、MCL、MZL、FL和SLL/CLL)中均表現出廣泛的抗腫瘤活性。進一步證明了林普利塞作為單藥或與其他藥物聯合治療的合理性。
3.摘要號：1677
PI3Kδ抑制劑林普利塞作為≥3線治療復發/難治性濾泡淋巴瘤：單臂、開放標簽的II期研究的亞組分析
文章標題：PI3Kδ Inhibitor Linperlisib As a ≥ 3-Line Treatment for Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: A Subgroup Analysis of a Phase II, Single-Arm, Open-Label
第一作者：蘇航(解放軍總醫院第五醫學中心)
通訊作者：邱錄貴(中國醫學科學院血液病醫院)
本研究納入了既往入組到開放性標簽、單臂的II期試驗(林普利塞口服80 mg/d，QD，28天為一個周期)并接受過至少兩種全身治療的來自中國25個研究中心的84例R/R FL患者。比較既往接受過>3線和≤3線治療的療效及安全性差異。結果表明，共67例患者達到緩解，既往治療線數 >3線的ORR為83.7%，既往治療線數≤3線的ORR為75.6%。與接受≤3線既往治療的患者相比，接受≤3線既往治療的患者獲得的DCR更高(41[95.3%] vs 37[90.2%])。>3線既往治療的中位DoR為12個月(95% CI：7.3-15.9)，而≤3線既往治療的DoR為13個月(95% CI：9.2-NE)。>3線既往治療的中位PFS為11.9個月(95% CI：9.1-19.4)，≤3線既往治療的中位PFS為13.3個月(95%CI：8.2-NE)。兩組均未達到OS。該亞組分析顯示，無論治療線如何，林普利塞均可使接受至少2種既往系統治療的R/R FL患者獲益。AE耐受良好。有必要進行進一步大規模樣本的試驗。
各有1項研究入選
卡瑞利珠單抗和SHR0302獲血液學界認可
1.摘要號：4447
卡瑞利珠單抗聯合苯達莫司汀和吉西他濱(BeGe)治療復發/難治性經典霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)的一項II期試驗
文章標題：Clinical Observation of Camrelizumab （CAM） Combined with Bendamustine and Gemcitabine （BeGe） in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): A Phase II Trial
第一作者：白敏(山西省腫瘤醫院)
通訊作者：蘇麗萍(山西省腫瘤醫院)
這是一項開放標簽、多中心、探索性臨床研究，計劃入組準備接受自體造血干細胞移植的R/R cHL患者，接受卡瑞利珠單抗聯合苯達莫司汀和吉西他濱（BeGe）治療2個周期。截至2023年5月，共有17例患者入組，其中12例為難治性患者。經2個周期CAM + BeGe治療后，ORR為94.0%(16/17)，CR率為64.7%(11/17)，PR率為29.4%(5/17)。截至2023年6月，已有7例患者進行了自體造血干細胞移植，1年PFS為86.3%，1年OS為94.1%。該研究結果提示卡瑞利珠單抗聯合BeGe方案在R/R cHL患者獲得了良好的療效和可控的安全性，且對干細胞采集無明顯影響，值得進一步探索。
2.摘要號：3554
新型JAK1抑制劑SHR0302治療慢性移植物抗宿主病：一項I期臨床試驗
文章標題：A Novel JAK1 Inhibitor SHR0302 for Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease: A Phase I Clinical Trial
第一作者：邱慧穎（上海市第一人民醫院）
通訊作者：宋獻民（上海市第一人民醫院）
這是一項開放標簽Ⅰ期臨床研究。研究納入了年齡18-70歲且在allo-HSCT后確診為首發中度/重度慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、需要全身免疫抑制治療的患者。cGVHD根據美國國立衛生研究院（NIH）標準確診。SHR0302的劑量探索采用“3+3”設計，劑量分別為：1mg/d、2mg/d、4mg/d、6mg/d和8mg/d。截至2023年5月，18例患者在劑量遞增期間入組，中位隨訪時間為17.3個月(范圍：1.8-31.7個月)。中位持續治療時間為6.3個月(范圍：1.5-23.2個月)，沒有患者出現因劑量減少/停藥或因不良事件(AE)而死亡的情況。第4周客觀緩解率(ORR)和完全緩解（CR）率分別為94.4%和27.8%，第24周ORR和CR率分別為82.4%和64.7%。24個月無事件生存率(EFS)為72.2% (95% Cl：51.4%-93.0%)。8例(44.4%)患者在24周時停用潑尼松，4例(22.2%)CR患者在24周評估前停用了包括SHR0302在內的所有免疫抑制劑。研究結果表明，SHR0302聯合潑尼松治療既往未治療的cGVHD具有令人鼓舞的療效和可控的安全性，提示SHR0302聯合治療有望成為初始cGVHD的最新選擇。
總結
本次ASH大會，恒瑞醫藥12項創新藥重磅研究在國際學術舞臺精彩亮相，是中國血液學領域研發創新力量的重要展現。作為一家創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥多年來深入踐行“科技為本、為人類創造健康生活”的使命，致力于推動醫藥創新成果惠及更多患者。目前，公司已有13款自主研發的1類創新藥、1款自主研發的2類新藥及2款合作引進創新藥在國內獲批上市。另有80多個自主創新產品正在臨床研發，270項臨床試驗在國內外開展。
未來，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研制出更多更好的新藥，服務健康中國，惠及全球患者。
聲明：本文僅為展示醫學研究最新進展，不代表對于治療方法和藥品的推薦，相關藥品的使用請咨詢專業醫師。
參考文獻：
[1].https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/start.html.
[2].非頭對頭比較.