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學術動態

2023-10-09

恒瑞創新藥達爾西利聯合吡咯替尼晚期乳腺癌研究榮登《自然》子刊

近日,恒瑞醫藥創新藥達爾西利聯合吡咯替尼治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在線發表于Nature Communications(IF:16.6),該研究由河南省腫瘤醫院閆敏教授發起。結果顯示[1]:達爾西利聯合吡咯替尼雙口服方案治療HER2陽性、任意HR狀態的晚期一/二線乳腺癌患者的客觀緩解率(ORR)達70%,中位無進展生存期(mPFS)為11.0個月,安全性可控。該結果展示了達爾西利聯合吡咯替尼在HER2陽性晚期乳腺癌中的療效,提示達爾西利在HER2陽性乳腺癌中的治療潛力,為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。



研究背景

Cyclin D-CDK4/6軸在細胞周期中發揮著關鍵作用,其調節異常是乳腺癌生物學的重要機制之一[2]。CDK4/6抑制劑通過抑制CDK/Cyclin復合物激酶的活性阻斷細胞周期,已被證實能有效治療激素受體(HR)陽性、HER2陰性乳腺癌[3]。而在HER2陽性乳腺癌中,CDK4/6同樣是引人矚目的靶點,它位于HER2信號通路的下游,促使腫瘤對抗HER2靶向治療耐藥[4]。已有研究發現,HER2陽性可致CDK4/6活性水平顯著提高,這提示HER2陽性乳腺癌或能對CDK4/6抑制劑產生應答[5]。同時有臨床前研究指出,CDK4/6抑制劑能抑制耐藥及非耐藥HER2陽性乳腺癌細胞系,并推遲HER2驅動的乳腺癌復發[6]。此外,動物實驗發現,CDK4/6抑制劑能使腫瘤對抗HER2治療增敏,并與抗HER2治療產生協同作用[4]、[6]。臨床試驗已證實了CDK4/6抑制劑聯合抗HER2治療在HR陽性、HER2陽性晚期乳腺癌中的療效[7]、[8],但該組合是否能使所有HER2陽性乳腺癌患者獲益,這仍需進一步探索。


達爾西利是恒瑞醫藥自主研發的高度選擇性小分子CDK4/6抑制劑,因其在III期隨機試驗(DAWNA-1)中表現出的出色療效和可控安全性,在中國獲批治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌[9]。吡咯替尼是恒瑞醫藥自主研發的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI),PHEOBE[10]和PHENIX[11]研究已證實了其療效,該藥已在中國獲批治療HER2陽性晚期乳腺癌[12]。HR陽性、HER2陽性乳腺癌細胞系及動物模型顯示,達爾西利與吡咯替尼雙藥組合可增強抗腫瘤作用。本研究旨在探索該雙口服方案在無化療或內分泌治療的情況下在HER2陽性、任意HR狀態晚期乳腺癌患者中的應用。



研究設計

本研究是一項單臂、單中心II期臨床試驗。主要入排標準為:組織學確認的HER2陽性晚期乳腺癌;既往晚期階段接受過不超過1個系統治療方案;至少有一個符合RECIST1.1標準的可測量病灶;患者既往可接受過曲妥珠單抗治療;排除有臨床癥狀的腦轉移患者。入組受試者接受達爾西利(125mg/d口服21天、間隔7天)聯合吡咯替尼(400mg/d連續口服)治療,每28天為一個周期,治療直至疾病進展、不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意或研究判斷需結束治療的其他情況。研究主要終點為ORR,次要終點為PFS、總體生存(OS)和安全性。


研究結果

共計41例患者入組研究并接受了至少一次研究治療,1例患者因不符合入排標準而被剔除出療效分析。截至2023年5月9日,療效分析集中的受試者接受了中位值25.9個月的隨訪,ORR達70%,CBR為75.0%,中位緩解持續時間為15.8個月。

圖1. 腫瘤緩解情況


受試者的mPFS為11.0個月,12個月PFS率為44.7%。OS數據尚未成熟,預估的12個月和18個月OS率分別為90.0%和82.5%。研究整體安全性可控,無新的安全性信號。


圖2. 無進展生存


研究結論

在HER2陽性、任意HR狀態的晚期乳腺癌前線治療中,達爾西利聯合吡咯替尼顯示了出色的療效和可控的安全性,即使是具有無癥狀性活動性腦轉移的患者也可獲益。這一全口服方案為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了另一種方便的用藥選擇。此外,該研究結果提示了CDK4/6抑制劑在(包括HR陰性、HER2陽性在內的)乳腺癌中的新的探索方向。

參考文獻:

[1]. Min Y, et al. Dalpiciclib and pyrotinib in women with HER2-positive advanced breast cancer: a single-arm phase II trial. Nat Commun 14, 6272 (2023).

[2]. Spring LM, et al. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. Lancet 395, 817-827 (2020).

[3]. George MA, et al. Clinical and Pharmacologic Differences of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. Front Oncol 11, 693104 (2021).

[4]. O'Sullivan CC, et al. The emerging role of CDK4/6i in HER2-positive breast cancer. Ther Adv Med Oncol 11, 1758835919887665 (2019).

[5]. Sinclair WD, et al. The Effects of HER2 on CDK4/6 Activity in Breast Cancer. Clin Breast Cancer 22, e278-e285 (2022).

[6]. Goel S, et al. Overcoming Therapeutic Resistance in HER2-Positive Breast Cancers with CDK4/6 Inhibitors. Cancer Cell 29, 255-269 (2016).

[7]. Tolaney SM, et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 21, 763-775 (2020)..

[8]. Spring LM, et al. Phase 1b clinical trial of ado-trastuzumab emtansine and ribociclib for HER2-positive metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer 7, 103 (2021).

[9]. Xu B, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med 27, 1904-1909 (2021).

[10]. Xu B, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22, 351-360 (2021).

[11]. Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res. 1, 13 (2020).

[12]. Li X, et al. Discovery and development of pyrotinib: A novel irreversible EGFR/HER2 dual tyrosine kinase inhibitor with favorable safety profiles for the treatment of breast cancer. Eur J Pharm Sci 110, 51-61 (2017).


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